诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学,有哪些信息值得关注?******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷,今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物,很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯(第5位两次获得诺贝尔奖的科学家)。
一、夏普莱斯:两次获得诺贝尔化学奖
2001年,巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖,对药物合成(以及香料等领域)做出了巨大贡献。
今年,他第二次获奖的「点击化学」,同样与药物合成有关。
1998年,已经是手性催化领军人物的夏普莱斯,发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年,人们主要在自然界植物、动物,以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分,然后尽可能地人工构建相同分子,以用作药物。
虽然相关药物的工业化,让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂,人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家,的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子,但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程,涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中,必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高,这还是一个极其费时的过程,甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题,夏普莱斯凭借过人智慧,提出了「点击化学(Click chemistry)」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的,经过三年的沉淀,到了2001年,获得诺奖的这一年,夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”,实质上是通过链接各种小分子,来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想,其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家,它通过少数的单体小构件,合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的,她总是会用一些精巧的催化剂,利用复杂的反应完成合成过程,人类的技术比起来,实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程,人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发,到了最后却破产了,恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想,既然大自然创造的难度,人类无法逾越,为什么不还给大自然,我们跳过这个步骤呢?
大自然有的是不需要从头构建C-C键,以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时,这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的,找到一个办法把它们拼接起来,同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法,就像搭积木或搭乐高一样,先组装好固定的模块(甚至点击化学可能不需要自己组装模块,直接用大自然现成的),然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图,可谓是形象生动[5] [6]:
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发,构想出了碳-杂原子键(C-X-C)为基础的合成方法。
他的最终目标,是开发一套能不断扩展的模块,这些模块具有高选择性,在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作,建立在严格的实验标准上:
反应必须是模块化,应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下,应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水),且容易移除
可简单分离,或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法,且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力(>84kJ/mol)
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子,并在2002年的一篇论文[7]中指出,叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应,化学家可以利用这个反应,轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的,可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔:筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐,在他发表这篇论文的这一年,另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前,其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上,走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法,他构建了巨大的分子库,囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选,意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时,发生了意外,炔与酰基卤化物分子的错误端(叠氮)发生了反应,成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料,以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发,生产三唑的过程中,总是会产生大量的副产品。而这个意外过程,在铜离子的控制下,竟然没有副产品产生。
2002年,梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇,并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应(Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition),成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西:把点击化学运用在人体内
不过,把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分,但不难发现,卡罗琳·贝尔托西排在首位,在“点击化学”构图中,她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时,也提到,她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题,把“点击化学”运用到人体之内,这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应,即活细胞化学修饰,在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门,其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代,随着分子生物学的爆发式发展,基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面,发挥着重要作用的聚糖,在当时却没有工具用来分析。
当时,卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱,但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来,受到一位德国科学家的启发,她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体,所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感,不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献,卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是,这个最佳化学手柄,正是一种叠氮化物,点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来,便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的,但她依旧不满意,因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时,她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度,但铜离子对生物体却有很大毒性,她必须想到一个没有铜离子参与,还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后,贝尔托西惊讶地发现,早在1961年,就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后,与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年,她正式确立无铜点击化学反应(又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成),由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱,更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖,从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应,发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后,会靶向破坏肿瘤聚糖,从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现,虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译,看起来很晦涩难懂,但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接,一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域,或许对人类未来还有更加深远的影响。(宋云江)
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
【回眸2022年网信发展这一年】这些重磅盛会,我们一起走过!******
【回眸2022年网信发展这一年——重磅盛会篇】
2022年,是党和国家历史上极为重要的一年。年终岁尾,我们驻足回望,过去的一年里,中国绘就着一幅“携手构建网络空间命运共同体”的生动图景;过去的一年里,中国形成了全球最为庞大的数字社会;过去的一年里,水乡乌镇、榕城福州、喜都长春……在中国大地上,一个个城市坐标、一场场互联网重磅盛会,见证了网信发展的砥砺奋进,也续写着互联网发展的时代新故事。
■2022年中国网络文明大会
2022年8月28日至29日,以“弘扬时代新风 建设网络文明”为主题的2022年中国网络文明大会在天津举办。
本届大会由中央网信办、中央文明办、中共天津市委、天津市人民政府共同主办,由中国网络社会组织联合会、天津市委网信办共同承办。大会期间发布了《共建网络文明天津宣言》、2021年度中国网络诚信十件大事、《中国网络诚信发展报告2022》和网络文明主题歌曲。期间,围绕网络内容建设、网络生态建设、网络谣言治理、个人信息保护等主题举办了10场分论坛。
作为大会的重要组成部分,新时代中国网络文明建设成果展分为综合展区、地方展区和互联网企业展区三个展区,以线上线下相结合的方式,集中展示党的十八大以来我国网络文明建设取得的丰硕成果。
光明网记者 李政葳 摄
■2022年世界互联网大会乌镇峰会
2022年11月9至11日,以“共建网络世界 共创数字未来——携手构建网络空间命运共同体”为主题的2022年世界互联网大会乌镇峰会在浙江乌镇举办。11月9日,国家主席习近平向2022年世界互联网大会乌镇峰会致贺信。
本次峰会是世界互联网大会国际组织成立后的首届年会,由世界互联网大会主办,浙江省人民政府承办,采用“线下+线上”相结合的方式举办。峰会发布了《中国互联网发展报告2022》《世界互联网发展报告2022》蓝皮书;举办了“世界互联网领先科技成果发布活动”、“携手构建网络空间命运共同体”实践案例发布展示活动、“互联网之光”博览会、“直通乌镇”全球互联网大赛等重要活动;还围绕四大板块设置20场主题分论坛。
光明网记者 刘昊 摄
■第五届数字中国建设峰会
2022年7月23日至24日,以“创新驱动新变革 数字引领新格局”为主题的第五届数字中国建设峰会在福建福州举办。
峰会由国家互联网信息办公室、国家发展和改革委员会、科技部、工业和信息化部、国务院国有资产监督管理委员会、福建省人民政府共同主办,包括开幕式、主论坛、政策发布、分论坛、成果展览会、数字产品博览会、创新大赛、云生态大会等八个环节,以及“闽江夜话”“有福之州·对话未来”等交流活动;峰会继续设立“云上峰会”平台,并全新打造云上国际数字产品博览会平台;主论坛发布了《数字中国发展报告(2021年)》。作为峰会的重要组成部分,第五届数字中国建设成果展览会设置专题展展示党的十九大以来数字中国的辉煌发展成就。
新华社记者 林善传 摄
■第六届世界智能大会
2022年6月24日至25日,以“智能新时代:数字赋能、智赢未来”为主题的第六届世界智能大会在天津举行。
本届大会通过云上办会方式举行,形成“会展赛+智能体验”“四位一体”模式。在继承发扬前五届大会经验成果基础上,“云”上聚首,共话未来,激荡思想火花;“云”端发布,引领趋势,展现前瞻成果。此外,还有“云”中展示、“云”播场景、“云”腾赛事,并采用“云洽谈”“云对接”“云协调”等途径吸引全球优质资源落户天津。
大会通过XR、AI、3D、动作捕捉、元宇宙等前沿新技术,打破时空限制,让观众身临其境。闭幕式上还发布了《中国新一代人工智能科技产业发展报告》《中国新一代人工智能科技产业区域竞争力评价指数报告》。
新华社记者 赵子硕 摄
■2022中国国际大数据产业博览会
2022年5月26日,2022中国国际大数据产业博览会在贵州贵阳举行。本届数博会由国家发展和改革委员会、工业与信息化部、国家互联网信息办公室和贵州省人民政府主办,紧扣“抢数字新机 享数字价值”的年度主题,采取线上方式举行,设置了开幕式、“数谷论坛”、“数博发布”等线上活动。
其中,“数谷论坛”活动围绕“东数西算”“数据安全”“元宇宙”等前沿话题举办8场论坛;“数博发布”活动依托“数博会云网平台”等,采用智慧会务、NFT区块链等技术,打造元宇宙“数博发布”场景,发布一批全球大数据领先科技成果奖项以及企业成果,来自中国和德国、日本等国家100余家知名企业参加展示。
■2022全球数字经济大会
2022年7月28日至30日,由北京市人民政府、国家发展和改革委员会、工业和信息化部、商务部、国家互联网信息办公室、中国科学技术协会主办的2022全球数字经济大会在北京举行。
本届大会以“启航数字文明——新要素、新规则、新格局”为主题,设置了开幕式及主论坛、6个主题峰会、近50场专题论坛,并首设元宇宙会场,通过数字孪生手段复刻线下会场;还举行了数字经济体验周、数字经济精品展、全球数字经济创新大赛以及成果发布会等4大特色活动,发布了《全球数字经济白皮书》《北京数字经济发展报告(2021~2022)》《2022年中国云计算生态蓝皮书》等研究成果。此外,大会还宣布成立国际数字经济治理研究院,共同探讨全球数字经济基础共性规则标准制定。
新华社记者 陈钟昊 摄
■第二届中国新电商大会
2022年7月29日,以“推动新电商 促进新消费 助力新发展”为主题的第二届中国新电商大会在吉林长春举行。本届大会由国家互联网信息办公室、商务部、吉林省人民政府指导,中国网络社会组织联合会、吉林省互联网信息办公室、吉林省商务厅、长春市人民政府主办。
会上发布了《中国新电商发展报告2022》《网络直播主体信用评价指标体系》团体标准;15家数字经济企业与吉林省有关地方政府签订项目合作协议;5场主题分论坛围绕新电商环境建设、技术创新、消费服务、融合发展、国际合作等议题展开交流和探讨。作为本届大会的重要配套活动,第二届中国新电商大会项目对接会、“高质量发展吉林行”网络主题活动也同步举办。
■2022年国家网络安全宣传周
由中央宣传部、中央网信办、教育部、工业和信息化部、公安部、中国人民银行、国家广播电视总局、全国总工会、共青团中央、全国妇联十部门联合举办的2022年国家网络安全宣传周,于9月5日至11日在全国范围内统一举办。
本届宣传周开幕式、网络安全高峰论坛等重要活动在安徽合肥举行,以“网络安全为人民,网络安全靠人民”为主题,举办了开幕式、网络安全博览会、网络安全技术高峰论坛,以及8场分论坛、网络安全赛事、六大主题日以及网络安全“七进”等系列活动。其中,长三角网络安全协同发展分论坛发布国内首个《网络安全人才实战能力白皮书》,20多家高校和高新技术企业与合肥市签约落地,总投资达22.1亿元。
光明网记者 李政葳 摄
■2022(第二十一届)中国互联网大会
2022年11月15至17日,由工业和信息化部、深圳市人民政府主办,中国互联网协会、广东省通信管理局、深圳市工业和信息化局等单位承办的2022(第二十一届)中国互联网大会在深圳举行。
本届大会以“发展数字经济 促进数字文明”为主题,围绕“论坛会议+特色活动”主线,举办开幕式、开幕论坛、分论坛、案例发布、嘉宾交流会、互动嘉年华、线上挑战答题赛、法官讲案例等活动,内容涵盖算力基础设施、人工智能、工业互联网、车联网、智慧医疗、智慧教育、元宇宙、数字政府、中小企业发展、未成年人保护、合规治理、个人信息保护、数据安全等热点领域。大会同期还举办了互联网技术与应用的主题博览会。
图源:中国互联网大会微信公众号
监制:张宁、李政葳
统筹:孔繁鑫
撰文:雷渺鑫、王一涵
视频:刘昊、雷渺鑫
出品:光明网要闻采访部
(文图:赵筱尘 巫邓炎)